Hra se odehrává koncem prvního desetiletí 21. století ve fiktivním státě Panau. Hlavním hrdinou je Rico Rodriguez - tajný agent ze CIA, který se nechá přemluvit bývalou parťačkou Marií Kane (ze hry Just Cause 1), a odcestuje na ostrov Panau, aby ji pomohl vystopovat jejího bývalého učitele a nového zloděje Toma Sheldona.